疫苗可以通过诱导机体产生靶向特定细菌和病毒的抗体，起到保护机体的作用。艾滋病大流行的终结需要一支有效抵御HIV感染的疫苗[1]。目前，HIV广谱中和抗体（Broadly neutralizing antibodies），也就是可以与多种HIV衣壳三聚体特异性结合的抗体，在非人灵长类动物模型中证实有效[2]，而且，在人类临床实验中，广谱中和抗体显示了对中和敏感性HIV病毒有效[3,4]。 

　　一支有效的HIV疫苗需要诱导出广谱中和抗体。与其它类型的抗体类似，广谱中和抗体来源于B细胞，原初B细胞分化为成熟B细胞时获取其抗原亲和特性。有报道指出，绝大部分HIV病毒的衣壳蛋白与广谱中和抗体前体并不具备亲和性，这说明广谱中和抗体需要进行一定修饰并进化为成熟状态，并且，修饰过程需要特定免疫原（immunogens）参与驱动诱导[5,6,7,8,9,10]。 

　　HIV疫苗研发领域普遍基于“多种抗原-多重免疫响应”的原理，采取这三类研发策略：第一，基于B细胞谱系发育的设计：从自然感染HIV病毒的人体内提取一系列衣壳蛋白变体，制成免疫原；第二，基于生发中心的设计：合成的预刺激免疫原可以与广谱中和抗体的多种前体亲和结合，这些免疫原可以在一定程度上模拟天然衣壳蛋白三聚体；第三，基于抗原表位的设计：所设计合成的免疫原一般针对衣壳蛋白三聚体上一个或数个抗原表位。无论是哪种设计理念，免疫原预刺激都是核心步骤。 

　　广谱亲和抗原需要携带亲和力增强型突变。基于生发中心的设计就是通过激活比例稀少的广谱中和抗体-B细胞前体来诱导广谱中和抗体的合成。因而，预刺激步骤的目标是建立富含广谱中和抗体-B细胞前体的生发中心池或者是记忆性B细胞，它们对天然HIV的衣壳蛋白很敏感。上述目标实现后，接下来免疫原刺激的作用就可以偏向于诱导B细胞的体细胞突变以及亲和成熟等过程，从而产生特异性靶向特定抗原表位的广谱中和抗体。 

　　近期，来自美国包括国立卫生研究院的多家科研机构团体的Juliana McElrath、Adrian B. McDermott和 William R. Schief 研究组在Science上发表题为Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans 的文章，展示了基于上述理念所设计HIV疫苗的临床效果。 

　　这是基于生发中心设计策略的HIV疫苗首次进入临床，作者团队评测了这支疫苗的安全性以及免疫应答情况。志愿者分为三组，第一组接受两剂安慰剂，接受时间间隔八周；第二组和第三组分别接受两剂低剂量和高剂量eOD-GT8疫苗。这支疫苗的免疫原可以激活靶向HIV VRC01家族的中和抗体-B细胞前体。作者团队收集了志愿者的血液和淋巴结样本，并进行表位特异性B细胞分选、BCR测序以及生物信息学分析。作者团队还研制了靶向疫苗抗原的单克隆抗体，并且检测二者的亲和能力。 

　　结果显示，这支疫苗安全性达标，并且97%的接种者（36位中的35位）均呈现有效免疫响应，其中，血液中记忆性B细胞中位含量高达0.1%。 

　　综合上述临床结果，作者团队认为基于生发中心设计策略的HIV疫苗eOD-GT8具有一定的临床前景。这支疫苗可以激活人体免疫响应，产生靶向HIV VRC01家族衣壳蛋白的广谱中和抗体。作者团队还提出，这一策略可以扩展到靶向HIV的其它表位以及其它病原体。 

  （来源：BioArt） 

　　参考文献： 

　　1. A. S. Fauci, An HIV vaccine is essential for ending the HIV/AIDS pandemic. JAMA 318, 1535–1536 (2017). doi: 10.1001/ jama.2017.13505; pmid: 29052689 

　　2. A. Pegu et al., A meta-analysis of passive immunization studies shows that serum-neutralizing antibody titer associates with protection against SHIV challenge. Cell Host Microbe 26, 336–346.e3 (2019). doi: 10.1016/j.chom.2019.08.014; pmid: 31513771 

　　3. L. Corey et al., Two randomized trials of neutralizing antibodies to prevent HIV-1 acquisition. N. Engl. J. Med. 384, 1003–1014 (2021). doi: 10.1056/NEJMoa2031738; pmid: 33730454 

　　4. P. B. Gilbert et al., Neutralization titer biomarker for antibody- mediated prevention of HIV-1 acquisition. Nat. Med. 28, 1924–1932 (2022). doi: 10.1038/s41591-022-01953-6; 

　　5. X. Xiao, W. Chen, Y. Feng, D. S. Dimitrov, Maturation pathways of cross-reactive HIV-1 neutralizing antibodies. Viruses 1, 802–817 (2009). doi: 10.3390/v1030802; pmid: 21994570 

　　6. X. Xiao et al., Germline-like predecessors of broadly neutralizing antibodies lack measurable binding to HIV-1 envelope glycoproteins: Implications for evasion of immune responses and design of vaccine immunogens. Biochem. Biophys. Res. Commun. 390, 404–409 (2009). doi: 10.1016/ j.bbrc.2009.09.029; pmid: 19748484 

　　7. D. S. Dimitrov, Therapeutic antibodies, vaccines and antibodyomes. MAbs 2, 347–356 (2010). doi: 10.4161/ mabs.2.3.11779; pmid: 20400863 

　　8. M. Pancera et al., Crystal structure of PG16 and chimeric dissection with somatically related PG9: Structure-function analysis of two quaternary-specific antibodies that effectively neutralize HIV-1. J. Virol. 84, 8098–8110 (2010). doi: 10.1128/ JVI.00966-10; pmid: 20538861 

　　9. T. Zhou et al., Structural basis for broad and potent neutralization of HIV-1 by antibody VRC01. Science 329, 811–817 (2010). doi: 10.1126/science.1192819; pmid: 20616231 

　　10. M. Bonsignori et al., Analysis of a clonal lineage of HIV-1 envelope V2/V3 conformational epitope-specific broadly neutralizing antibodies and their inferred unmutated common ancestors. J. Virol. 85, 9998–10009 (2011). doi: 10.1128/ JVI.05045-11; pmid: 21795340 

   链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6502