孕产妇的体重增加被认为与后代焦虑和抑郁等神经精神疾病的发病率增加相关，人们也利用啮齿类动物和非人灵长类动物模型证明了围产期高脂饮食（HFD）在后代焦虑建立中的影响。虽然人们普遍承认这些疾病易感性增加存在性别偏向，但少有研究探索背后的机制。 

　　2022年11月28日，来自杜克大学的Staci D. Bilbo团队在Nature Metabolism杂志上发表了一篇题为 Maternal diet disrupts the placenta–brain axis in a sex-specific manner 的文章，他们指出母亲高脂饮食（mHFD）会导致胎儿组织内毒素积累，随后的围产期炎症会导致后代的性别特异性行为结果。暴露于mHFD的雄性后代中，巨噬细胞Toll样受体4（TLR4）信号增加导致小胶质细胞对发育中的中缝背核中5-HT神经元的过度吞噬作用，从而降低5-HT的生物利用度。测序结果显示胎盘和脑组织中响应母体甘油三酯积累的性别特异性转录组变化。总之，这项工作揭示了一种母体饮食以性别特异性方式影响后代神经精神疾病易感性的小胶质细胞依赖性的机制。 

　　为了研究母体膳食脂肪含量对后代神经发育的影响，作者对育龄前雌鼠分别进行HFD和LFD（低脂饮食）饲养，持续6周，随后评估其雌雄后代在新生、幼年和成年时间点的表型进行分析。mHFD后代的体重明显高于mLFD，三箱社交偏好测试显示雌性mHFD后代社交评分显著降低，雄性mHFD后代在蔗糖偏好测试和强迫游泳测试中分别表现出快感缺失和活动增加。之前的工作表明这些行为改变与小鼠大脑5-HT减少有关[1, 2]且脑内5-HT水平依赖于胎盘5-HT[3]，但胎儿性别与在胎盘5-HT产生中的潜在作用尚不清楚。 

　　为了探究这点，作者对mLFD和mHFD胎盘和胎儿前脑中5-HT进行评估，mHFD雄性后代5-HT表现出特异性降低，qPCR进一步显示其胎盘中5-HT合成酶色氨酸羟化酶2和5-HT转运蛋白的基因表达水平均降低。那么如果增加mHFD雄性后代的5-HT是否可以挽救上述异常行为呢？作者补充了母体的色氨酸，增加了胎盘和mHFD雄性后代前脑5-HT水平，同时，蔗糖偏好测试结果也显示出部分改善。 

　　越来越多的证据证明母体HFD创造的炎性环境与5-HT之间存在复杂的关系[4]。作者发现mHFD雄性后代小胶质细胞中5-HT信号与吞噬体信号有很大重叠，提示5-羟色胺能神经元的小胶质细胞吞噬作用增加，可能引起中枢5-HT生物利用度的降低。为了进一步研究引起免疫反应性增加的潜在途径，作者通过qPCR发现mHFD胎盘中Toll样受体4（Tlr4）的特异性增加，那么这是否与mHFD后代的5-HT行为改变相关呢？于是作者构建了TLR4条件性敲除小鼠（cKO），mHFD cKO后代的雄性胎儿前脑和成年中脑中的5-HT增加，且完全挽救了mHFD诱发的雄性后代快感丧失等行为改变。 

　　那么上述基于小鼠的研究成果是否适用于人类呢？作者从受孕后72-82天终止妊娠的17个男性和20个女性胎儿样本中获得大量组织（胎儿大脑、胎盘等），由于缺乏母体数据，因而选择用胎盘甘油三酯/脂质水平来评估母体脂肪摄入情况[5]。作者对上述胎儿样本进行bulk RNA-seq，在男胎胎盘中，差异相关基因主要随着母体甘油三酯的增加而过度表达，而在女胎胎盘中呈现相反结果。然而，男胎大脑中只有61个基因与母体甘油三酯积累显着相关，女胎脑组织却有784个基因显著相关。与小鼠中的观察结果一致，男胎中TLR表达与母体甘油三酯积累呈正相关，最重要的是，作者评估了人类男性和女性胎儿大脑和胎盘中的5-HT，相关性分析显示mHFD导致男胎大脑和胎盘5-HT水平降低。 

　　总之，这项工作基于小鼠模型的研究结果，生成了来自人类胎儿组织的大型测序数据集，阐明哪些胎儿炎症通路可能对母体甘油三酯的积累有反应，并为未来的研究提供方向。 

  （来源：BioArt） 

　　参考文献： 

　　1. Savelieva, K. V. et al. Genetic disruption of both tryptophan hydroxylase genes dramatically reduces serotonin and affects behavior in models sensitive to antidepressants. PLoS ONE 3, e3301 (2008). 

　　2. Osipova, D. V., Kulikov, A. V. & Popova, N. K. C1473G polymorphism in mouse Tph2 gene is linked to tryptophan hydroxylase-2 activity in the brain, intermale aggression, and depressive-like behavior in the forced swim test. J. Neurosci. Res. 87, 1168–1174 (2009). 

　　3. Bonnin, A. et al. A transient placental source of serotonin for the fetal forebrain. Nature 472, 347–350 (2011). 

　　4. Vetreno, R. P., Patel, Y., Patel, U., Walter, T. J. & Crews, F. T. Adolescent intermittent ethanol reduces serotonin expression in the adult raphe nucleus and upregulates innate immune expression that is prevented by exercise. Brain Behav. Immun. 60, 333–345 (2017). 

　　5. Hirschmugl, B. et al. Maternal obesity modulates intracellular lipid turnover in the human term placenta. Int J. Obes. 41, 317–323 (2017). 

　　链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00693-8