肝线粒体功能障碍有助于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的进展。然而，维持线粒体稳态的因素，特别是在肝细胞中，在很大程度上是未知的。 

　　2023年6月16日，清华大学罗永章及付彦共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Albumosomes formed by cytoplasmic pre-folding albumin maintain mitochondrial homeostasis and inhibit nonalcoholic fatty liver disease”的研究论文，该研究表明由细胞质折叠前白蛋白形成的白蛋白体维持线粒体稳态并抑制非酒精性脂肪性肝病。 

　　非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)最近已成为世界上许多地区最常见的慢性肝病和增长最快的肝细胞癌病因。病理上，由于高脂肪饮食(HFD)摄入过多的脂肪酸导致肝细胞中脂质储存，刺激脂肪酸氧化、三羧酸(TCA)循环和线粒体氧化磷酸化。这些过程产生的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢(NADH)和黄素腺嘌呤二核苷酸氢(FADH2)向电子传递链(ETC)提供电子，用于三磷酸腺苷(ATP)的合成。然而，一小部分高能电子从ETC中泄漏出来，直接与氧反应产生超氧自由基，这是线粒体内活性氧(ROS)的主要来源。 

　　在代谢应激条件下，线粒体内ROS的产生增加，导致ROS水平超过抗氧化系统的中和能力。ROS破坏线粒体膜和线粒体DNA，并通过核因子κB (NF-κB)和核苷酸结合NLRP途径诱导肝脏炎症。因此，尽管线粒体在正常情况下可以维持ROS生成和抗氧化之间的平衡，但过度的代谢压力会损害线粒体。在营养胁迫条件下维持肝脏线粒体稳态对于维持代谢平衡和治疗NAFLD至关重要。然而，在NAFLD期间维持线粒体稳态的因素，特别是肝细胞，在很大程度上是未知的。 

　　肝细胞具有蛋白质分泌工厂的功能，其独特的特征之一是它们能合成高水平的各种基础血液蛋白，如白蛋白、转铁蛋白和脂蛋白。因此，由于其活跃的合成代谢状态，肝细胞具有20 ~ 30 μm的大尺寸，并且富含不同的细胞器。据报道，线粒体与其他细胞器如内质网(ER)和脂滴(LDs)之间的接触直接有助于细胞脂质代谢和能量稳态。然而，并不是所有参与线粒体稳态的亚细胞结构都被清楚地识别出来，特别是肝细胞特异性细胞器。 

　　机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ） 

　　该研究发现细胞质中的折叠前白蛋白与血清中的折叠白蛋白完全不同。内源性折叠前白蛋白在细胞质中发生相变，形成壳状球形结构，称之为“白蛋白体”。蛋白体与折叠前肉碱棕榈酰基转移酶2 (CPT2)相互作用并在细胞质中捕获。在高脂饮食诱导的应激条件下，白蛋白体控制CPT2向线粒体的过度分选;通过这种方式，白蛋白体维持线粒体的内稳态。生理上，在小鼠衰老过程中，白蛋白体在肝细胞中积累，保护老年小鼠的肝脏免受线粒体损伤和脂肪沉积。形态学上，成熟的白蛋白体平均直径为4μm，被热休克蛋白Hsp90和Hsp70家族蛋白包裹，形成较大的外壳。Hsp90抑制剂17-AAG在体外和体内促进肝白蛋白体积累，从而抑制小鼠NAFLD的进展。这些发现揭示了肝细胞中白蛋白体具有线粒体保护功能。 

　　该研究揭示了白蛋白体结合并捕获细胞质中的CPT2、ACSL1和FH，并通过它们在肝脏代谢系统中发挥作用。除了这三种蛋白质之外，作者认为蛋白小体可以作为一个平台，通过该平台，许多其他新合成的预折叠蛋白被保留在细胞质中，在此过程中可能会发生一些生物物理和生化反应。作为肝细胞中一种新型的无膜结构，白蛋白体在未来的研究中有待深入，并有可能成为治疗许多代谢和衰老相关疾病的新靶点。 

　　（来源：iNature） 

　　原文出处：Ma B, Ju A, Zhang S, An Q, Xu S, Liu J, Yu L, Fu Y, Luo Y. Albumosomes formed by cytoplasmic pre-folding albumin maintain mitochondrial homeostasis and inhibit nonalcoholic fatty liver disease. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jun 16;8(1):229. doi: 10.1038/s41392-023-01437-0. PMID: 37321990; PMCID: PMC10272166. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37321990/