以高脂肪、低碳水化合物为主要组分的生酮饮食近年来受到广泛关注。生酮饮食增加机体血液中酮体水平，这种“代谢酮症”状态模拟了禁食状态，机体的两大器官心脏和大脑可以利用酮体替代葡萄糖作为其能量来源。自20世纪70年代至今，生酮饮食被用来治疗顽固性癫痫。许多爱美人士将其作为日常饮食以追求健身塑形的效果，部分运动员将其作为提高运动性能的辅助营养策略。目前数十项注册临床试验正在评估生酮饮食在衰老、肥胖、多囊卵巢综合征、多囊肾病、慢性疼痛、神经退行性疾病、肿瘤生长、病毒感染等方面的干预效果。基于生酮饮食模拟饥饿的特点，在当前肥胖全球化背景下，生酮饮食在体重管理中的有益作用引起了大家的广泛关注与热烈追捧，但其潜在的作用机制仍不清楚。 

　　生长分化因子15（Growth differentiation factor 15，GDF15）属于转化生长因子TGF-β超家族中的成员，首次发现于1997年。血液中GDF15的升高与多种疾病密切相关，包括癌症，心血管疾病、肥胖、糖尿病等，是监测病程进展的可靠预测因子。2017年，礼来、诺和诺德、NGM、强生等制药企业的研究小组同时在Nature/ Nature Medicine上报道了GDF15通过受体GFRAL阻抑食欲[1-4]。他们的发现拉开GDF15在体重调节研究方面的帷幕。2019年，加拿大Dr. Gregory Steinberg[5]和英国Dr. Sir Stephen O’Rahilly研究小组[6]分别在Nature Metabolism和Nature上揭示了GDF15是二甲双胍药物减肥的主要调节因子。2022年，吴江维课题组利用网络药理学筛选，发现小分子化合物喜树碱(Camptothecin)是GDF15的天然激活剂[7]。以上研究表明GDF15主要是通过抑制食欲发挥其生物学作用。 

　　近年的文献报道和临床案例研究表明，生酮饮食能显著降低机体的食物（能量）摄入，那么生酮饮食与GDF15 在体重管理中是否存在潜在关联？2023年12月5日，西北农林科技大学吴江维课题组联合西京医院内分泌科李晓苗课题组，在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss 的研究论文[8]。该项研究揭示了GDF15在生酮饮食发挥体重管理中的作用机制。 

　　研究人员首先以小鼠为研究对象，发现生酮饮食的小鼠在体重下降的同时，血液GDF15水平显著升高。当给予小鼠其他几种广泛使用的体重管理饮食（包括地中海饮食 、低脂肪饮食、高蛋白饮食、低血糖指数饮食）和两种禁食方式（隔日禁食和限时进食），均未观察到GDF15水平升高的现象，表明生酮饮食引起的GDF15升高具有特异性。通过进一步临床前小型猪模型和生酮饮食肥胖人群的试验，研究人员发现生酮饮食可普遍降低体重并升高血液GDF15水平。 

　　为探究GDF15在生酮饮食的体重管理中是否发挥着必需的作用，研究人员使用了GDF15及GDF15受体GFRAL全身性敲除小鼠模型。他们发现无论敲除GDF15本身或GDF15受体GFRAL，生酮饮食降低体重的作用均被大幅削弱，这一现象也在GDF15中和抗体实验中得到证实，表明GDF15 对于生酮饮食介导的小鼠体重管理是不可或缺的。 

　　其次，为了阐明生酮饮食是单纯通过减少能量摄入，还是同时增加了能量消耗，研究人员通过配对试验发现生酮饮食除了通过GDF15降低能量摄入外，同时通过FGF21增加了机体的能量消耗。因此，生酮饮食在体重管理中的作用是通过降低GDF15 介导的能量摄入和增加 FGF21调控的能量消耗来实现的。 

　　随后，研究人员重点关注生酮饮食如何诱导GDF15的升高。通过组织表达谱，免疫荧光染色等技术，研究人员发现生酮饮食显著增加肝脏中GDF15的表达。该发现在构建的肝脏特异性GDF15敲低小鼠模型中得到进一步证实，明确肝脏是生酮饮食中GDF15增加的主要来源。通过RNA-Seq测序，研究人员发现生酮饮食条件下，肝脏的PPAR信号通路，尤其是PPARγ及其靶标在内的靶基因显著上调，提示肝脏PPARγ 和GDF15 之间可能存在相关性。他们通过体外和体内试验证实了肝细胞PPARγ能够直接调控GDF15的转录和表达。有趣的是，尽管转录因子PPARγ在脂肪细胞中高表达，研究人员发现PPARγ不能调控脂肪细胞中GDF15的转录与分泌。以上结果表明PPARγ 对GDF15 的转录调控作用具有细胞特异性。 

　　最后，为在活体水平阐明生酮饮食条件下肝脏组织PPARγ与GDF15 之间的关系，研究人员分别使用了腺相关病毒介导的肝脏PPARγ敲低模型和肝细胞特异性PPARγ敲除小鼠，发现肝脏 Pparγ 敲低/敲除后，GDF15水平下降，生酮饮食的体重控制效果显著减弱。同时，通过构建GDF15肝脏过表达模型和全身性注射重组GDF15蛋白的小鼠模型，证实了生酮饮食对肝细胞特异性PPARγ敲除小鼠的有益作用被消除是由于肝脏Gdf15表达减少和循环GDF15水平降低所致。 

　　研究图文摘要 

　　综上，本研究通过小鼠、小型猪模型及生酮饮食管理下肥胖人群的血液样本，多角度多层级揭示了生酮饮食通过激活肝脏组织PPARγ的转录活性，从而促进肝脏GDF15表达与分泌，升高血液循环GDF15水平，最终发挥体重管理作用的机制。这一发现增进了对生酮饮食发挥代谢作用的理解，对生酮饮食在不同生理和病理条件人群的临床治疗与试验也具有重要的参考意义。 

　　受邀创作封面 （灵感：兵马俑将军发现以牛油果为代表的生酮饮食能够显著升高GDF15，他兴奋的号召士兵们跟随他的脚步，深入探究GDF15的分泌和产生） 

　　西北农林科技大学博士研究生卢军锋、已毕业硕士朱梦清、夏博副教授及西京医院内分泌科张娜娜医生为本文的共同第一作者，西北农林科技大学吴江维教授、西京医院内分泌科李晓苗主任为本文共同通讯作者。国家食品安全风险评估中心杨辉副研究员、空军军医大学张英起教授对本研究做出了重要贡献。加拿大McMaster University Dr. Gregory R. Steinberg、英国University of Cambridge Dr. Sir Stephen O’Rahilly、Dr. David B. Savage对本研究提出了宝贵的建议。 

　　（来源：BioArt） 

　　参考文献： 

　　1. Hsu, Jer-Yuan, et al. "Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15." Nature 550.7675 (2017): 255-259. 

　　2.  Mullican, Shannon E., et al. "GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates." Nature medicine 23.10 (2017): 1150-1157. 

　　3. Emmerson, Paul J., et al. "The metabolic effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor GFRAL." Nature medicine 23.10 (2017): 1215-1219. 

　　4. Yang, Linda, et al. "GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand." Nature medicine 23.10 (2017): 1158-1166. 

　　5. Day, Emily A., et al. "Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss." Nature Metabolism 1.12 (2019): 1202-1208. 

　　6. Coll, Anthony P., et al. "GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance." Nature 578.7795 (2020): 444-448. 

　　7. Lu, Jun Feng, et al. "Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction." PLoS Biology 20.2 (2022): e3001517. 

　　8. Lu Jun Feng, et al. “GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss.” Cell Metabolism 35.12 (2023): 2165-2182. 

  链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.003