代谢重编程和表观遗传改变有助于胰腺导管腺癌(PDAC)的侵袭性。乳酸依赖性组蛋白修饰是一种新型的组蛋白标记，它将糖酵解代谢产物与乳酸化的表观遗传过程联系起来。然而，组蛋白乳酸化在PDAC中的作用尚不清楚。 

　　2024年5月6日，北京大学魏蕊及洪天配共同通讯在Molecular Cancer（IF=37）在线发表题为“Positive feedback regulation between glycolysis and histone lactylation drives oncogenesis in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，该研究表明糖酵解和组蛋白乳酸化之间的正反馈调节驱动胰腺导管腺癌的发生。PDAC组蛋白乳酸化，尤其是H3K18la水平升高，H3K18la水平高与预后不良相关。PDAC的体内外抗肿瘤作用是通过抑制糖酵解活性或敲低LDHA来实现的。 

　　E1A结合蛋白p300 (p300)和组蛋白去乙酰化酶2分别是PDAC细胞中组蛋白乳酸化的潜在撰撰者和消除者。H3K18la在启动子处富集，激活有丝分裂检查点调节因子TTK和BUB1B的转录。有趣的是，TTK和BUB1B可以提高P300的表达，从而增加糖酵解。此外，TTK酪氨酸239 (Y239)磷酸化LDHA并激活LDHA，随后上调乳酸和H3K18la水平。总之，糖酵解-H3K18la-TTK/BUB1B正反馈回路加重PDAC功能障碍。这些发现对乳酸代谢重编程与表观遗传调控之间的相互关系进行了新的探索，可能为PDAC治疗中新的乳酸化治疗策略铺平道路。 

　　除了致癌基因KRAS、肿瘤抑制基因SMAD4和TP53等PDAC驱动基因突变外，大量研究表明PDAC侵袭性肿瘤生物学与代谢物和表观遗传重布线密切相关。PDAC细胞利用“代谢重编程”来支持恶性行为，如快速增殖、侵袭和一些细胞过程。代谢物是细胞代谢的中间产物，由各种酶催化，通过相应的蛋白质翻译后修饰。越来越多的代谢物被报道参与肿瘤发生过程中多种信号通路的调控。其中，乳酸是一种丰富的肿瘤代谢物，是糖酵解的最终产物，在Warburg效应(好氧糖酵解)过程中进入三羧酸循环。糖酵解增强和乳酸积累是各种类型癌症的共同特征。然而，代谢重编程如何重塑表观遗传改变，特别是PDAC中的乳酸化，仍不清楚。 

　　组蛋白参与调节多种生理功能，组蛋白的翻译后修饰(如乙酰化、琥珀酰化)在疾病的发生发展中起着重要作用。核心组蛋白上乳酸源性乳酸化已被多个研究小组证实为一种新型组蛋白标记。到目前为止，已经确定了28个组蛋白乳酸化位点，包括组蛋白H3赖氨酸4和组蛋白H3赖氨酸18 (H3K18)等。组蛋白通过影响下游基因的表达和激活来发挥生物学作用。组蛋白的乳酸化优先影响参与碳水化合物、氨基酸、脂质和核苷酸代谢等必需代谢途径的酶。然而，涉及组蛋白乳酸化治疗的策略尚未实现，以克服和改变PDAC的分子景观。因此，更好地了解组蛋白乳酸化在PDAC病理中的作用仍需进一步研究。 

　　文章模式图（图源自Molecular Cancer ） 

　　该研究结果表明，体内和体外PDAC肿瘤微环境中的乳酸积累驱动组蛋白乳酸化，与肿瘤发生和不良临床结果密切相关。机制上，PDAC中糖酵解的增强导致乳酸生成和H3K18la的增加，从而促进TTK蛋白激酶(TTK)和BUB1有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸激酶B (BUB1B)的转录。值得注意的是，TTK和BUB1B上调P300(组蛋白乳酸化的作者);TTK激活乳酸脱氢酶A (LDHA)，上调乳酸生成，促进组蛋白乳酸化，从而形成糖基化- h3k18la -TTK/ BUB1B的反馈回路。该研究作为一个原理证明，首次揭示了组蛋白乳酸化，特别是H3K18la在PDAC中的新作用，而糖酵解-H3K18la-TTK/BUB1B正反馈回路的破坏可能是PDAC补充治疗的潜在治疗方法。 

　　（来源：转化医学网） 

　　原文出处：Li F, Si W, Xia L, Yin D, Wei T, Tao M, Cui X, Yang J, Hong T, Wei R. Positive feedback regulation between glycolysis and histone lactylation drives oncogenesis in pancreatic ductal adenocarcinoma. Mol Cancer. 2024 May 6;23(1):90. doi: 10.1186/s12943-024-02008-9. PMID: 38711083; PMCID: PMC11071201. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38711083/